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主编
彰Sugawara
东北大学医学院
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收稿日期:2022年2月18日
接受日期:2022年2月25日
出版日期:2022年2月28日
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©2022 González AA。这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
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González AA(2022)呼吸医学的昼夜节律。临床试验8:doi: 10.15761/CRT.1000367
内科和肺炎学，Clínica de Diagnóstico m
DOI: 10.15761 / CRT.1000367
内源性时钟决定了生理上几乎所有的昼夜节律。昼夜节律是遵循24小时周期的生理和行为模式。它们是自主的，由环境过程驱动或刺激的生物过程中的自我持续振荡组成，最重要的是光。举几个例子，睡眠-觉醒周期，学习，记忆，血压，体温，情绪，心率，运动能力，通气和凝血的日常变化，现在人们意识到，我们的免疫系统被触发的时间(通过感染，疫苗接种，手术)似乎对我们应对这些侮辱的方式至关重要。此外，生物钟赋予生理系统预测日常变化的能力。这个复杂的网络由中枢神经系统的主起搏器和外围分子钟组成，这些分子钟在神经上或激素上由中枢淋巴结连接和训练。这些外围时钟几乎在每一个调节水平上控制着大量的细胞和分子过程，维持内部环境的稳定并预测干扰。这项工作的目的是回顾该系统的分子生物学，了解它是如何受到影响的，无论是消极的还是积极的，并回顾其在呼吸系统疾病中的功能障碍。本文还讨论了在呼吸医学中对昼夜节律的理解对优化治疗的意义。最后，对今后的研究提出了建议。
昼夜节律，内源性时钟，昼夜节律起搏器，呼吸系统疾病，时间疗法
jrgen Aschoff将对生物节律的兴趣追溯到希腊诗人Archilochus of Paros(约公元前680-640年)，他写道“认识到哪些节奏支配着人类”[1]。呼吸系统及其疾病表现出昼夜节律的概念最早是在2005年提出的th由罗马医生Caelius Aurelianus提出，他描述了夜间哮喘症状比白天加重[2]。2500多年后，人们知道生物节律“支配”着人类行为、生理、新陈代谢、疾病症状和对治疗的反应等许多方面，并以生物钟作为计时器。在发现生物钟基因(每)在果蝇中黑腹果蝇和时钟老鼠的基因。令人惊讶的是,每编码一种抑制自身转录的蛋白质，导致每天每节奏(3、4)。随后,体育R激活剂是在哺乳动物中发现并命名的时钟揭示了生物钟的齿轮是由激活因子组成的，这些激活因子诱导它们自身的抑制因子的表达，形成了一个从果蝇到人类高度保守的负反馈回路[5]。在过去的17年里，我们对生物钟和生物节律的理解有了不可估量的提高。2017年，诺贝尔生理学或医学奖被联合授予杰弗里·c·霍尔、迈克尔·罗斯巴什和迈克尔·w·杨，以表彰他们“发现了控制昼夜节律的分子机制”[6-8]。
为了本综述的目的，夹带是指中央时钟与外部时间线索对齐，而同步是指中央时钟和外围时钟相互相对对齐。这些外部时间线索(光照强度、温度、食物供应和捕食者的压力，以及许多其他因素导致了大多数物种的生物钟进化)是外部同步器或授时器(来自德语Zeit“时间”和Geber“给予者”)。时钟蛋白将用大写字母书写，基因将用斜体书写。
昼夜节律一词源于拉丁语吴廷琰左右大约一天。即使在恒定条件下，昼夜节律也会持续存在，周期几乎为24小时。一些内源性昼夜节律不具有24小时的周期性，如代谢节律随着禁食或温度或营养变化而改变或改变节律，从而扰乱生物钟，调节脂肪形成次昼夜的周期为1小时[9]。光使时钟绕着地球自转24小时。生物钟的分子电路是由大脑中一个自动调节的24小时转录环编码的，在那里，生物钟将睡眠-觉醒和进食周期与地球在其轴上的旋转保持一致。时钟也存在于几乎所有的身体组织中，构成了一个计时器网络，预测每天变化的环境条件[10](图1)。这些时钟的进化与30亿年前的氧气大膨胀相吻合，从根本上将昼夜节律过程与含氧呼吸联系在一起[11]。
图1所示。SCN和肺之间的对齐
光是激活昼夜节律的主要外部线索(授时因子)。视交叉上核：视交叉上核．
容纳生物钟的起搏器神经元是内部生物钟分层网络中的主节点，驱动睡眠-觉醒节律，并协调外围组织的生物钟。中枢起搏器神经元位于中枢神经系统，下丘脑的视交叉上核(SCN)中。(SCN)由大约20,000个神经元和胶质细胞组成，其中包含驱动这些节律的必要和充分的起搏器神经元[12]。昼夜节律起搏器神经元在自发放电率和静息膜电位方面表现出高振幅的昼夜变化[13]。神经元的兴奋性和抑制性活动依赖于钠和钾的电流。这两种活性都具有节律性，这种节律性的振荡取决于离子通道或其调节因子的表达，包括细胞内的代谢信号(如烟酰胺腺嘌呤二核苷酸[NAD+])[14,15]。分子钟也存在于外周组织的许多细胞中，并与中心振荡器(SCN)耦合振荡。沟通是通过神经内分泌系统建立的，神经内分泌系统作为对环境变化作出反应的稳态传感器(例如，对葡萄糖作出反应的胰岛素分泌或对应激作出反应的糖皮质激素)。虽然外周时钟通常由主SCN起搏器引导，但摄食可以独立同步肝脏和肾脏的外周时钟，当在一天中的错误时间进食时，导致时钟周期失调。外周时钟加强局部组织水平的节律调节，即使在缺乏主脑时钟的动物中，也可能被定时进食所干扰[16]。
黑视素是视网膜视锥细胞、视杆细胞和视网膜神经节细胞(RGC)受体的一种光色素，通过激活下丘脑SCN中的主时钟来传递光信息[17]。这些信息将昼夜节律与最重要的环境关键光(light)联系在一起[18,19](图2)。这种光-暗(Zeitgeber)信号通过神经内分泌网络向下游释放信息，从而影响摄食行为的节律性[20]。在黑暗中，随着阴影的延长，体内的生物钟意识到就寝时间的临近，松果体产生褪黑激素，这种激素促进和控制深度睡眠，它作用于两个受体:MT1和MT2与G蛋白结合。这种分泌直接受到中央时钟的调节，这种激素的昼夜节律调节及其信号影响睡眠-觉醒时间。光色素对波长较短的蓝色和绿色的敏感度最高，对红色的敏感度较低。夜间暴露在蓝光下会导致入睡问题，因为蓝光会激活觉醒并抑制睡眠诱导神经元，从而减少褪黑激素的产生。此外，光刺激交感神经系统，增加意识和警觉性[21]。
图2。视网膜在昼夜节律中的作用
视网膜上的感光细胞，即视网膜神经节细胞，每天接收光输入(ipRGCs)并通过视网膜-下丘脑束传递到位于视交叉上核的中央时钟(SCN)将其带入外部光暗循环。
核心环由基本螺旋-环-螺旋(bHLH)和异二聚体转录激活因子(CLOCK [circadian locomotor output cycles kaput]或其类似物NPAS2 [Per-Arnt-Sim)(图3)。这些因子激活其他转录因子(rev - erba α和rora[视黄酸相关孤儿受体]，它们是核激素受体)，从而加强核心环。所有这些因素共同激活了数百个昼夜节律基因的表达，包括产生自身抑制分子的基因，如PER1、PER 2、PER 3和CRY 1和CRY 2。这是因为激活因子与核心时钟抑制因子中的E-box元素结合期(Per1 Per2,或Per3),隐花色素(Cry1或Cry2)在哺乳动物中，它们二聚体化，然后提供负反馈来控制自身的转录[22]。随着蛋白水平的增加，PER和CRY结合并转运到细胞核中(基本上是在夜间)，抑制CLOCK/BMAL1，从而抑制它们自身的转录。在下一个转录周期(第二天)开始之前，酶降解PERIOD和CRYPTOCHROME蛋白提供了一种延迟机制。转录因子是蛋白质。因此，该回路具有转录和翻译反馈因子，它们可以自我调节自身的活动。也就是说，它有一个兴奋回路和一个抑制回路。两者互为反相，这在分子水平上提供了昼夜同步。外周时钟通过神经内分泌信息跟随中枢起搏器的节奏或变化。中央起搏器和外围时钟都使用相同的机制来计时[23]。这个过程所需的时间取决于磷酸化、泛素化或sumo化的蛋白质，这些蛋白质诱导或降解信息传输，形成24小时的反馈循环。
图3。生物时钟网络示意图演示
注意昼夜节律的分子机制。BMAL1:大脑和肌肉类人工智能1；钟:昼夜运动输出周期失效；口号:隐花色素基因；/:一段基因；ROR:RAR-related孤儿受体．
人类基因组的很大一部分是受时钟调控的，超过一半的蛋白质编码基因在组织中表现出不同模式的昼夜节律振荡，其节律性受到遗传限制[24-28]。昼夜节律基因表达的表观遗传修饰也有影响，通常涉及CpG位点的DNA甲基化(DNA中胞嘧啶在5 '至3 '序列中先于鸟苷的位置)。昼夜节律基因的表观遗传修饰应被视为某些疾病过程的核心[29]。食欲素A和食欲素B是一对具有高度同源性的兴奋性神经肽。这些神经肽的水平由位于下丘脑视交叉上核的生物钟控制，在24小时内波动，并在清醒阶段达到峰值。食欲素通过结合广泛分布的食欲素受体1和2来促进觉醒和清醒。口服双重食欲素受体拮抗剂suvorexant已被美国食品和药物管理局批准用于治疗以难以入睡或维持睡眠为特征的失眠[30-32]。
就像呼吸生理受昼夜节律的影响一样，呼吸系统疾病也是如此。接下来，我们将系统地回顾最相关的呼吸系统疾病，这些疾病是由昼夜节律的改变引起的。
睡眠是身体可逆无意识的一种行为和生理状态，只有极少的身体运动，对通常的外界刺激没有反应。睡眠有助于维持正常的生理过程，如大脑发育、可塑性、记忆、学习和免疫[21]。
有证据表明，人造光、轮班工作和喷气式飞机旅行导致的昼夜节律失调在现代生活中很常见，并导致了一系列人类疾病。一天中不正确的光照时间会改变起搏器神经元时钟和外周组织时钟的相位，并可能损害认知表现[33]。不规律的睡眠和饮食时间表会使代谢器官的生物钟失调，导致肥胖和糖尿病。一般昼夜节律睡眠障碍的特征是内在昼夜节律周期与环境光暗周期不一致。这些障碍可能是由于一些条件造成的，如跨时区旅行、暴露在人造光下、时钟功能的内在紊乱，如核心时钟基因突变或因双侧去核而失明的人出现的睡眠障碍[34]。由于人类的中央昼夜节律起搏器每天只能移动约1小时，因此跨越多个时区的快速空中旅行会导致目的地环境与内部时钟不一致。时差反应与运动机能受损和胃肠道紊乱等不适症状有关[35]。社交时差指的是工作日和休息日之间睡眠时间不一致的一种模式。如果晚上暴露在电子设备或其他人工照明产生的延迟相位的蓝光下，这个问题可能会加剧。轮班工作睡眠障碍的定义是在正常睡眠时间内与工作安排有关的失眠或过度嗜睡(10)。 Some patients have mutations in the genes that code for the rhythmicity of the clock [36].
OSA是一种以睡眠时咽部部分(低通气)或全部(呼吸暂停)反复塌陷为特征的病理，尽管患者努力呼吸，但仍会导致气流减少或缺乏[37]。阻塞性事件(呼吸暂停和呼吸不足)导致进行性窒息，随着它们的增加，刺激呼吸系统对抗塌陷的气道，直到患者醒来。这些与觉醒相关的呼吸努力被称为RERA(呼吸事件相关觉醒)。这些发作与反复发生的血红蛋白氧饱和度过低有关[38]。阻塞性睡眠呼吸暂停是最常见的睡眠呼吸障碍(SDB)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症通常与白天过度嗜睡有关，这就是为什么它也被称为阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAH)。OSA的主要症状包括“3s”:打鼾、嗜睡和睡眠呼吸暂停发作的显著性。肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停和代谢综合征都有一个共同的炎症现象。
OSA与高血压、心血管疾病以及不良心血管事件和死亡率24小时模式的改变有关。不良心血管事件在OSA患者中更频繁地发生在半夜，比一般人群中这些事件的发生率早。OSA似乎与放松清醒期间内源性血压昼夜节律的相位变化(相对于昏暗的褪黑激素发作)有关，独立于常见的日常行为。另一方面，HR、皮质醇和褪黑激素的分泌模式受OSA的影响最小[39]。
从分子角度来看，OSA是一种低氧血症疾病，与氧化应激(ROS)增加和全身炎症反应上调有关[40]。TNFα、IL-6和IL-8在OSA中表现出昼夜节律。这些全身性炎症标志物的上调与OSA患者的病态表型特征密切相关。HIF-1(缺氧诱导因子-1)与生物钟具有双向相互作用。BMLA1和CLOCK异二聚体化并调节HIF-1a的全身表达，但反过来，HIF-1a与BMLA1共定位并调节CRY 1和PER 2的节律性表达[41]。CLOCK和HIF-1α之间的串扰协调氧传感和昼夜节律转录周期，导致运动能力的昼夜差异。时钟因子还通过血红素响应氧分压的变化，血红素与REV-ERBs结合，促进有节奏的骨骼肌代谢[42]。昼夜节律模式可以作为OSA强有力的生物标志物和治疗靶点。
流行病学和实验研究提供的证据表明，癌症与轮班工作和昼夜节律紊乱有关。昼夜节律周期蛋白与隐色素形成复合物，并被认为是细胞周期和肿瘤抑制因子p53的调节因子，而p53在肺癌中很重要[43]。除了昼夜节律中断与癌症发生之间的联系外，对节律的干扰可能有助于DNA损伤反应和癌症进展的其他方面。例如，生物钟的一个主要输出涉及与NAD+生物合成有关的酶的节律控制，NAD+是DNA修复途径的辅助因子，涉及聚(adp -核糖)聚合酶(PARP)酶和sirtuin去乙酰化酶[10]。
慢性阻塞性肺疾病(COPD)和哮喘患者的病情恶化更为频繁和严重，急诊室就诊和住院率增加，主要发生在夜间和清晨[44]。COPD/哮喘患者病情加重，肺部炎症增加，疾病状态恶化，与肺功能迅速下降有关。空气污染物、香烟烟雾、呼吸道病毒(流感、鼻病毒和SARS-CoV-2)和细菌感染可导致慢性阻塞性肺病/哮喘恶化，最严重的影响出现在凌晨，并影响肺功能。因此，肺功能的昼夜节律下降与COPD/哮喘的恶化之间存在联系。许多生长因子(配体)、受体、炎症分子和气道腺参与肺调节和体内平衡显示昼夜节律影响。
支气管哮喘症状在凌晨4点左右加重，哮喘猝死主要发生在夜间[45]。74%的哮喘患者至少在夜间醒来一次，80%的致命发作发生在夜间或清晨。支气管哮喘是最常见的慢性炎症性疾病，全世界有3.39亿患者[46]。健康个体在24小时内表现出肺生理的变异性，但在哮喘患者中变异性被放大，在这种情况下，FEV1(第一秒呼气流量)和PEF(呼气峰值流量)在清晨相对于一天可以减少2-4倍[47]。哮喘患者支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞在4小时时比16小时时高2-3倍，经支气管肺活检和痰中组织嗜酸性粒细胞也是如此。血清igg - e和一些挥发性有机化合物也表现出这种模式。呼出一氧化氮(FENO)的研究结果产生了非常不同的结果[48,49]。因此，夜间哮喘的加重与气道炎症有关，气道炎症不仅与症状的出现有关，还与呼吸功能的恶化和支气管高反应性有关。这种现象与生物钟基因的表达有关。研究哮喘中生物钟基因调控不足的机制以及这些基因的分子因果效应是当务之急[50]。
呼吸系统有其自身的自主机制，存在于支气管上皮细胞中。外周肺时钟存在于支气管上皮的许多俱乐部细胞(以前的Clara细胞)中，并负责炎症细胞的募集[51]。rev - erba在抑制炎症中起关键作用[52]。BMAL 1在夜间表达减少，这也解释了哮喘夜间炎症增加的原因。的孩子呼吸道合胞体病毒感染、毛细支气管炎和喘息在夜间洗鼻液中也表现出BMAL1表达不足[53]。在过敏性疾病的背景下，嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞的生物学处于昼夜节律调节之下。睡眠剥夺本身不会影响肺功能的昼夜变化，这表明内源性昼夜节律起搏器是造成昼夜变化的原因[54]。许多其他因素与哮喘夜间发作有关。夜间皮质醇下降和睡眠时迷走神经张力增加的强劲昼夜节律被认为是气道炎症和反应性的昼夜变化的重要原因[55,56]。皮质醇结合和类固醇反应性在夜间哮喘中受损，导致内源性抗炎过程受损[57]。其他因素，如对过敏原暴露的晚期反应、夜间胃食管反流的优势、睡眠呼吸暂停和睡眠时肺容量的变化，也可能在夜间哮喘症状中发挥作用[58-60]。
症状慢性阻塞性肺疾病(COPD)50%的患者发生在夜间，80%的患者在清晨和/或白天晚些时候出现症状。夜间症状主要出现在慢性支气管炎表型而不是肺气肿。在这两种表型中，夜间症状的出现都与生活质量差、睡眠质量差、高度焦虑和抑郁有关。夜间分泌物的积累和夜间支气管迷走神经张力升高部分解释了夜间咳嗽，它通过打断睡眠周期唤醒患者[61,62]。与支气管哮喘相比，昼夜节律与COPD之间的联系尚不明确。在稳定的慢性阻塞性肺病中，FEV1的昼夜节律与哮喘相似，在16小时左右增加，在4小时左右减少，但变化的幅度比支气管哮喘小得多。慢性吸烟、病毒和细菌感染(COPD加重的最常见原因)以及环境压力是影响COPD患者生物钟功能的因素[63]。慢性吸烟降低Sirtuin 1 (SIRT1，一种抗衰老分子)的表达。慢性吸烟者和COPD患者的单核细胞、气道细胞和肺组织(与非吸烟者相比)不仅降低了吸烟引起的氧化应激产生的SIRT - 1的表达，而且降低了SIRT - 1的活性。SIRT 1通过调节时钟基因的转录，促进BMAL1(在蛋白酶体降解的氨基酸残基lys537处)和PER 2的去乙酰化。 This reduced activity facilitates the hyperacetylation of the histones of the clock genes, culminating in abnormal proinflammatory rhythms of the clock molecules [64]. It should be remembered that COPD is an inflammatory disease and SIRT 1 an anti-inflammatory molecule [65]. Therefore, future therapies that aim to increase SIRT 1 activity could be a new form of treatment for senescence-associated diseases such as COPD. Leptin is a hormone derived from adipocytes that conditions the energy deposited in adipose tissue. Whether free or conjugated, it acts on specific receptors in the hypothalamus to regulate food intake. It has undulating values in a circadian and ultradian cycle in healthy controls and in non-cachectic COPD, but in cachectic COPD leptin levels are practically absent [66].
在生物钟的分子功能障碍和慢性气道疾病的发病机制的知识方面存在许多空白。
对病原体的反应显示先天免疫系统循环细胞的昼夜变化。肺上皮细胞中时钟的表达会产生节律性的变化链球菌引起的肺炎感染和交感神经系统的节律也会在对内毒素的反应中产生节律变化[67]。在表皮中，肥大细胞在ige - e介导的皮肤过敏反应中表现出昼夜变化。同样的情况也可能发生在呼吸道过敏反应中。分子钟还调节基本的炎症方面，如TLR-9 (toll样受体9)、CCL2(趋化因子配体2)、Il-6(白细胞介素)的表达，以及NF-kβ(核因子kappa- β)和AP1(激活蛋白1)在氧化应激反应中的激活和转录。NF-kβ是免疫细胞激活和抑制PER 2时钟抑制因子的主要介质。同样，Nrf2/谷胱甘肽轴的激活可以抵消肺纤维化的损害。Nrf2(因子-红细胞2相关因子2)。这表明细菌感染改变了生物钟的循环时间和基因表达的幅度。这些机制可能在呼吸道感染中起致病作用[68]。分子钟功能障碍可以放大对环境压力的反应。多项研究表明，促炎活性在休息时升高并诱导睡眠，而抗炎介质诱导觉醒并抑制睡眠。
先天免疫系统和适应性免疫系统以昼夜节律的方式振荡。免疫细胞运输、对细菌感染的易感性、感染性休克、受体模式识别、吞噬作用、细胞因子和趋化因子的分泌都受到节律性控制[23]。在休息期间，生长激素、褪黑素、瘦素和催乳素的合成增加，导致免疫激活、增殖和促炎细胞因子的产生。睡眠不足会影响对疫苗或病毒感染的反应。睡觉时暴露在光线下会改变睡眠，对免疫系统有害。
脓毒症、过敏和免疫疾病更容易发生在休息的最后一段时间或白天活动开始的早期。此外，在这些时间范围内，病情恶化和死亡率更高。与不考虑这种循环相比，在夜间和清晨减少炎症的疗法有更多的机会看到其效果的提高。需要注意的是，BMLA 1和REV/ erba具有抗炎作用[1,9]。
分子钟功能障碍也涉及到对DNA损伤的反应。长期吸烟和暴露在环境压力下，除了会导致分子钟功能障碍外，还会导致DNA损伤。持续的DNA损伤可诱导SIPS(应激性早衰)和SASP(衰老相关分泌表型)。对DNA最严重的损伤是双链断裂。对受损DNA的反应可以产生炎症表型并加速衰老。例如，在慢性阻塞性肺病中，损伤和修复能力都参与其中，肺部会发生炎症过程和加速衰老[64]。最近的研究表明，年龄影响中枢性和外周性昼夜节律振荡的再入率，尤其是老年人的节律受到影响，使这一人群更容易频繁恶化。
时间疗法是使药物浓度与疾病活动的节律同步，提高疗效并减少不良反应。讨论了呼吸系统疾病的一些选择。
哮喘和慢性阻塞性肺病(较小程度)在症状、气道生理和气道炎症方面表现出明显的时间差异。他们可能被认为是一个很好的模型来说明时间疗法的必要性。然而，GINA 2021和GOLD 2021都没有考虑到这一因素。这两种工具都建议在危急情况下，早上口服类固醇(单剂量)，5-7天，不需要逐步减少。为了维持，建议每天吸入1 - 2次类固醇，目前还没有单一的方法来解释这一适应症的时间治疗原因[69,70]。然而，几项调查全身性和吸入性皮质类固醇的研究一致表明，一天中服用这些治疗哮喘的药物的最佳时间是下午或傍晚，而不是早上，这些药物通常是在早上开的。未来需要进行大规模、随机、安慰剂对照的系统性和吸入性皮质类固醇治疗哮喘和COPD的研究，为临床实践提供信息。皮质醇水平有一个公认的内源性昼夜变化，皮质醇水平在早上最高，在晚上最低。上午8点至下午4点注射甲基强的松龙未引起肾上腺抑制;然而在凌晨12点到4点之间进行的输注造成了严重的肾上腺皮质抑制。 Infusion during 4:00 and 8:00 pm and between 4:00 am and 8:00 am resulted in moderate adrenocortical suppression [71]. In several studies, the use of 50 mg of prednisolone at 3 pm has been shown to significantly reduce the decline in FEV1 in nocturnal asthma and cause less disruption to endogenous circadian cortisol rhythm [72]. In addition, direct circadian control of glucocorticoid signaling may point to new therapeutics for inflammatory disease [73]. For example, the GC-GCR complex (glucocorticoid bound to its receptor) in the cytoplasm translocate to the nucleus and binds to the GRE (glucocorticoid response element) of the每基因。因此，旨在增加昼夜节律依赖基因和阶段表达的振幅和正常化的化合物可能在慢性气道炎症中有希望，并可替代糖皮质激素和β-2激动剂[74]。
在COVID-19中，皮质类固醇抑制免疫系统的激活，作为抗炎药，防止免疫反应过度活跃的患者的细胞因子风暴，导致感染患者死亡[75]。与安慰剂相比，地塞米松、强的松和甲基强的松龙可降低COVID-19患者的死亡风险，但仅适用于高炎症患者[76]。没有关于COVID-19中皮质类固醇影响昼夜节律的研究。
血浆肾上腺素以昼夜节律的方式波动，在健康个体和哮喘患者中，在凌晨4点出现“谷”(降低)水平，在下午4点达到“峰”(升高)水平[77]。SABA(短效β -2激动剂)时间疗法似乎诱导时钟基因hP呃但吸入LABA(长效β -2激动剂)时间疗法尚未得到广泛研究。确定这些药物的早晚剂量之间的差异将具有很大的治疗意义。Vilanterol (65 K)是一种作用持续时间为24小时的Ultra-laba。在早晨配药时，疗效没有差别vs在夜间，与氟替卡松(分别为25 ug/100 ug)相关，这表明在具有此作用时间的药物中，昼夜节律效应并不重要或可能被掩盖[78]。另一项对20名轻中度哮喘患者进行的随机对照试验研究了是否在晚上每日吸入一次福莫特罗，布地奈德/福莫特罗(BUD/F)联合布地奈德/福莫特罗(BUD/F) Turbuhaler，在24小时内显著改善气道张力的昼夜节律。患者在两个不同的时间晚上8点吸入BUD/F (2 × 100/6微克)或安慰剂，随后测量肺功能参数，如FEV1，基线、给药后1小时和给药后每4小时最大呼气流量。结果显示，在24小时内，BUD/F显著改善了所有三项肺功能参数，与安慰剂对照组相比，24小时的FEV1差异为0.20 L (0.04-0.35 L)。BUD/F还改善了气道昼夜节律的双相模式，表明每日一次晚间剂量的福莫特罗可延长支气管扩张至少24小时[79]。
迷走神经是将昼夜节律信号从中枢起搏器(中央时钟)传递到呼吸道外周时钟的最重要途径之一，夜间胆碱能张力升高可导致夜间支气管收缩和粘液分泌增多[80]。在LAMAs(长效毒蕈碱拮抗剂)中，每天服用一次的噻托溴铵(无论是在上午还是下午)没有显示出显著差异，但长时间的作用可能掩盖了昼夜节律延时效应的依赖性[81]。在其他论文中，在夜间使用噻托溴铵可以减少夜间症状，使用抢救性SABA，并且FEV1的变异性较小[82]。以这样一种方式，没有明确的是在一天中分配它的最佳时间。很可能这一事实在一定程度上限制了上午在GOLD指南中使用LABAs。目前流行的观点是，LAMAs通常会延长24小时的支气管扩张，而不受昼夜节律的影响[83]。
LTRAs(白三烯受体拮抗剂)建议在夜间配药，因为与早晨服用相比，夜间对FEV1的改善更大[84]。
主机时钟组件帮助病毒以直接或间接的方式复制。然而，在患者中定时给药的抗病毒药物很少被考虑。2020年10月，在宣布COVID-19大流行7个月后，美国FDA授权抗病毒药物瑞德西韦治疗COVID-19。研究发现，瑞德西韦在缩短住院COVID-19患者的康复时间方面优于安慰剂[85]。这有助于临床医生在住院的COVID-19患者中使用瑞德西韦。然而，世卫组织最近发表的一项针对全球30个国家11330名成年COVID-19患者的团结试验显示，瑞德西韦和洛匹那韦等抗病毒药物对总体死亡率、通气支持需求或住院恢复时间等结果几乎没有影响[86]。最近，在没有住院的Covid-19进展高风险患者中，3天疗程的瑞德西韦具有可接受的安全性，其住院或死亡风险比安慰剂低87%[87]。然而，在COVID-19中，没有研究考虑到瑞德西韦给药的昼夜节律。
SARS-CoV-2增加了血栓的风险，从而增加了中风、肺血栓栓塞、呼吸衰竭和急性心肌梗死的风险。尽管COVID-19患者血凝块发生率增加的确切原因尚不清楚，但有证据表明，严重的炎症反应，如免疫系统亢进的COVID-19患者，可触发凝血，降低天然抗凝剂的活性，损害纤溶系统[88]。高凝和低纤溶的情况在早晨比一天中的其他时间更常见，因为血小板活性增加。这在一定程度上解释了在一天的早些时候血栓栓塞事件的发生率增加[89]。利伐沙班应在夜间服用，因为夜间剂量后12小时浓度最高，使其更有效。出于同样的原因，乙酰水杨酸作为血小板抗聚集剂应在夜间服用[90]。有足够的证据证明凝血和纤溶存在昼夜变化，某些抗凝或抗血小板药物只有在一天中的特定时间施用时才能发挥最佳作用。因此，在这段时间内，这些药物的定时给药可以极大地证明是一种具有成本效益的方法，可以改善患者的护理，并具有降低药物毒性的额外好处，同时最大限度地提高COVID-19危重患者的益处。因此，未来的研究应旨在进一步评估每日一次全剂量血液稀释剂定时给药对COVID-19患者的影响。
迄今为止，揭示昼夜节律生物学和抗癌治疗分子作用之间联系的深入机制尚未完全了解。这导致了在临床环境中基于cr的治疗(时间疗法)的潜在使用的局限性。各种化疗药物的代谢，如顺铂、表柔比星、多西紫杉醇、阿霉素、紫杉醇、长春碱和甲氨蝶呤，都与ABC家族转运蛋白有关，因为abcc2转运蛋白负责这些化疗药物的外排。由于这些转运蛋白局部存在于肺系统中，因此生物钟基因对这些化疗药物的疗效有明显的影响。在这种情况下，给病人化疗的时间也起着决定治疗效果的关键作用。例如，研究发现，在凌晨4点给药时，5-氟嘧啶的效率会提高。伊立替康在早上5点和奥沙利铂在下午4点也有类似的结果[91,92]。5-氟尿嘧啶(5-FU)的效率与健康细胞内脱氢嘧啶脱氢酶(DPD)酶活性的增加以及健康组织中DNA合成的降低有关。
在过去的几年里，昼夜节律研究非常令人兴奋，昼夜节律生物学是人类生理学的核心。最近已经证明了生物钟调节机制的许多附加层。哺乳动物昼夜节律研究中越来越多的证据揭示了昼夜节律与人类健康之间无可争议的联系。
尽管如此，我们还远远没有理解昼夜节律生物学的复杂性，但科学信息不仅在生理学和昼夜节律之间建立了明确的关系，而且在它与人类经济的各种病理之间建立了明确的关系。本文用一些呼吸系统疾病来举例说明这种关系。在呼吸系统疾病中，体征和症状以及严重程度在24小时周期中表现出昼夜变化。具体来说，阻塞性气道疾病在夜间表现出炎症和疾病严重程度的增加。睡眠呼吸暂停综合症(和其他睡眠疾病)、肺癌、败血症、过敏、炎症和免疫疾病更可能发生在休息的最后一段时间或白天活动开始的早期，或受昼夜节律控制。昼夜节律医学显然是一个需要互补专业知识的跨学科领域。近年来，技术的进步塑造了昼夜节律研究，并将继续成为未来的关键。确定核心生物钟在导致肺部疾病的细胞信号通路中的影响可能会开辟新的治疗途径。上午8点给药和晚上8点给药的疗效和副作用可能不同;因此，阐明各种疾病相关蛋白、基因和酶的昼夜节律振荡(峰谷时间)将有助于药物给药时间的选择。 For various diseases including respiratory diseases, chronotherapy could be superior to routine therapy in terms of efficacy and the control of side effects. However, more scientific studies that support chronotherapy as a choice of therapeutic management over conventional therapy are essential for the validation of its effectiveness.
这项工作仅由作者完成。作者AA参与了计划、数据收集、数据分析、写作和评论。AA审阅并批准了最终稿
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彰Sugawara
东北大学医学院
评论文章
收稿日期:2022年2月18日
接受日期:2022年2月25日
出版日期:2022年2月28日
©2022 González AA。这是一篇根据知识共享署名许可协议发布的开放获取文章，该协议允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是要注明原作者和来源。
González AA(2022)呼吸医学的昼夜节律。临床试验8:doi: 10.15761/CRT.1000367
Clínica de Diagnóstico姆姆萨迪卡，托雷·姆萨迪卡，3 piso。Paseo Colón，圣何塞，哥斯达黎加。
图1所示。SCN和肺之间的对齐
光是激活昼夜节律的主要外部线索(授时因子)。视交叉上核：视交叉上核．
图2。视网膜在昼夜节律中的作用
视网膜上的感光细胞，即视网膜神经节细胞，每天接收光输入(ipRGCs)并通过视网膜-下丘脑束传递到位于视交叉上核的中央时钟(SCN)将其带入外部光暗循环。
图3。生物时钟网络示意图演示
注意昼夜节律的分子机制。BMAL1:大脑和肌肉类人工智能1；钟:昼夜运动输出周期失效；口号:隐花色素基因；/:一段基因；ROR:RAR-related孤儿受体．
